pédigré

pour les eleves en BCPST, et les autres
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pédigré

Message par rubiga » 11 avr. 2020 19:44

Bonjour, je n'arrive pas à résoudre cette exercice : j'obtiens 1/22500 mais ça à l'air bizarre

Pourriez-vous m'aider ?

A1 et A2 sont frères, non jumeaux. B1 et B2 sont sœurs. Les frères A et les sœurs B sont apparentés : la mère des frères B et celle des sœurs A sont soeurs. A1 et B1 sont conjoints ; A2 et B2 sont conjoints. A1 et B1 ont un enfant atteint d’une maladie autosomique récessive fréquente dont la pénétrance est complète dès la naissance. Cette maladie entraîne la mort vers l’âge de 3 ans. Dans la population, 1/25 individu porte un allèle muté à l’état hétérozygote. L’enquête dans la famille A montre que seul le père de A1 et A2 est hétérozygote pour une mutation causale dans le gène responsable de la maladie en question et que dans la famille B, seule la mère de B1 et B2 hétérozygote pour une mutation causale dans le gène responsable de la maladie en question. Le test utilisé détecte 50% des mutations causales Quelle est la probabilité que A2 et B2 aient un enfant atteint ?

A. Le risque est de ¼
B. Le risque est de 1/64
C. Le risque minimal est de 1/40.000
D. Le risque est de 2/3
E. Le risque ne peut pas être calculé

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Re: pédigré

Message par matmeca_mcf1 » 12 avr. 2020 16:53

Vous suivez un programme de biostatistiques ou un programme universitaire de santé publique/épidémiologie? Je peux calculer la probabilité de manière exacte mais je me demande si c'est ce qui est attendu vu que c'est un QCM. Si vous suivez un programme de mathématiques, c'est très certainement le cas. Si c'est un QCM pour le concours de PACES en fin d'année, cela m'étonnerait, ils s'attendent probablement à ce que vous preniez des raccourcis et répondiez à toute vitesse.

Le calcul exact va être super long car beaucoup les probabilités du problème sont liés. Dans le cas exact, l'information sur les fils change les probabilités sur les parents. Pour la suite je vais commencer le calcul exact de ces probabilités, vous allez voir que c'est très long. Je ne suis pas certain que cela vous sera utile (cela dépend du cursus que vous suivez et à quel point on s'attend à ce que vous fassiez un calcul exact).

Tout d'abord que sait-on? Le test ne créé pas de faux positif mais créé des faux négatifs. Il va falloir calculer la probabilité que la mère de A soit un faux négatif. Mais dans le calcul exact, cette probabilité n'est pas de 1/49 (comme pour une personne testée négative dont on ne sait rien de plus) puisqu'on sait que A1 et A2 ne sont pas homozygotes (sinon ils n'auraient pas atteint l'âge adulte) et on sait même qu'ils sont soit faux négatifs hétérozygotes, soit vrais négatifs. Toutes ces informations vont changer la probabilité que leur mère testé négative soit hétérozygote et rendre le calcul exact très pénible. Et comme on sait que le père est hétérozygote, cela change aussi la probabilité que les fils soient faux négatifs. Je suppose aussi que si les parents de A1 et A2 avaient eu un fils homozygotes qui n'avait pas atteint l'âge adulte, nous le saurions.

Pour faire le calcul exact, il va falloir procéder méthodiquement et poser des égalités sans essayer de faire de racourcis: on note $ F_A $ le père de $ A $, $ M_A $ la mère de $ A $, mêmes notations pour les parents de $ B $. On note $ X\in\mathcal{H} $ l'évènement X est hétérozygote, et on note $ X\in\mathcal{T} $ l'évènement X testé positif.
On utilise le symbole $ \notin $ pour la négation de ces évènements. On souhaite d'abord calculer
$$ P\big(A_1\in\mathcal{H}\mid A_2\notin\mathcal{T}\cap A_1\notin\mathcal{T}\cap A_2\notin\mathcal{T}\cap M_A\notin\mathcal{T}\cap P_A\in\mathcal{T}\big) $$
et
$$ P\big(A_2\in\mathcal{H}\mid A_2\notin\mathcal{T}\cap A_1\notin\mathcal{T}\cap A_2\notin\mathcal{T}\cap M_A\notin\mathcal{T}\cap P_A\in\mathcal{T}\big) $$
Par symétrie, ces deux valeurs sont égales.

Il est clair que le risque de se tromper est grand si on essaie d'utiliser son intuition.

Il y a une question à laquelle je ne peux pas répondre car y répondre demande des connaissances sur le fonctionnement des tests, ce que je n'ai pas en tant que mathématicien: la probabilité d'être faux négatif est-elle indépendante de la mutation? IE, le test détecte-t-il 50% des mutations parmi celles qui causent la maladie ou detecte-il 50% des hétérozygotes indépendamment de la mutation qu'ils portent. Si le test a détecté qu'un parent est hétérozygote, et qu'un fils a hérité du gène détecté sur le parent, la probabilité que ce fils soit faux-négatif est-elle toujours de 1/2 ? Je vais supposer que c'est le cas. IE, je suppose que la probabilité qu'un test sur une personne donne un résultat faux négatif est complètement indépendant de l'état (test faux négatifs, hétérozygotie) des autres personnes.

Que sait-on?
  • Pour tout individu X $ P(X\in\mathcal{H}\mid X\in\mathcal{T})=1 $ (pas de faux positifs).
  • $ P(A_2\in\mathcal{H})=1/25 $.
  • $ P(A_2\in\mathcal{H}\mid M_A\in\mathcal{H}\cap P_A\in\mathcal{H})=2/3 $ car on sait que $ A_2 $ n'est pas homozygote.
  • $ P(A_2\in\mathcal{H}\mid M_A\notin\mathcal{H}\cap P_A\in\mathcal{H})=1/2 $ car on sait que $ A_2 $ n'est pas homozygote.
Faisons, nos calculs:

$$ P\big(A_2\in\mathcal{H}\mid A_1\notin\mathcal{T}\cap A_2\notin\mathcal{T}\cap M_A\notin\mathcal{T}\cap F_A\in\mathcal{T}\big)\\
=\frac{P\big(A_2\in\mathcal{H}\cap A_1\notin\mathcal{T}\cap A_2\notin\mathcal{T}\cap M_A\notin\mathcal{T}\cap F_A\in\mathcal{T}\big)}{P\big( A_1\notin\mathcal{T}\cap A_2\notin\mathcal{T}\cap M_A\notin\mathcal{T}\cap F_A\in\mathcal{T}\big)}\\
=\frac{P\big(A_2\notin\mathcal{T}\mid A_1\notin\mathcal{T}\cap A_2\in\mathcal{H}\cap M_A\notin\mathcal{T}\cap F_A\in\mathcal{T}\big)P\big( A_1\notin\mathcal{T}\cap A_2\in\mathcal{H}\cap M_A\notin\mathcal{T}\cap F_A\in\mathcal{T}\big)}{P\big( A_1\notin\mathcal{T}\cap A_2\notin\mathcal{T}\cap M_A\notin\mathcal{T}\cap F_A\in\mathcal{T}\big)}\\
=\frac{1/2\cdot P\big( A_1\notin\mathcal{T}\cap A_2\in\mathcal{H}\cap M_A\notin\mathcal{T}\cap F_A\in\mathcal{T}\big)}{P\big(A_1\notin\mathcal{T}\cap A_2\notin\mathcal{T}\cap M_A\notin\mathcal{T}\cap F_A\in\mathcal{T}\big)}\\
=\frac{1/4\cdot P\big(A_1\notin\mathcal{T}\cap A_2\in\mathcal{H}\cap M_A\notin\mathcal{T}\cap F_A\in\mathcal{H}\big)}{1/2\cdot P\big( A_1\notin\mathcal{T}\cap A_2\notin\mathcal{T}\cap M_A\notin\mathcal{T}\cap F_A\in\mathcal{H}\big)}\\
=\frac{1}{2}\cdot\frac{a+b+c+d}{(a+b+c+d)/2+w+x+y+z}
$$
avec
$$
a=P\big(A_1\notin\mathcal{H}\cap A_2\in\mathcal{H}\cap M_A\notin\mathcal{H}\cap F_A\in\mathcal{H}\big)\\
b=P\big(A_1\in\mathcal{H}\cap A_2\in\mathcal{H}\cap M_A\notin\mathcal{H}\cap F_A\in\mathcal{H}\big)/2\\
c=P\big(A_1\notin\mathcal{H}\cap A_2\in\mathcal{H}\cap M_A\in\mathcal{H}\cap F_A\in\mathcal{H}\big)/2\\
d=P\big(A_1\in\mathcal{H}\cap A_2\in\mathcal{H}\cap M_A\in\mathcal{H}\cap F_A\in\mathcal{H}\big)/4
$$
et
$$
w=P\big(A_1\notin\mathcal{H}\cap A_2\notin\mathcal{H}\cap M_A\notin\mathcal{H}\cap F_A\in\mathcal{H}\big)\\
x=P\big(A_1\in\mathcal{H}\cap A_2\notin\mathcal{H}\cap M_A\notin\mathcal{H}\cap F_A\in\mathcal{H}\big)/2\\
y=P\big(A_1\notin\mathcal{H}\cap A_2\notin\mathcal{H}\cap M_A\in\mathcal{H}\cap F_A\in\mathcal{H}\big)/2\\
z=P\big(A_1\in\mathcal{H}\cap A_2\notin\mathcal{H}\cap M_A\in\mathcal{H}\cap F_A\in\mathcal{H}\big)/4
$$
Je ne sais pas si cela vaut le coup que je continue. Il y a encore du travail pour calculer ces 8 valeurs Mais je pense que c'est faisable. N'oubliez pas qu'implicitement, tout est conditionné par le fait qu'il n'y a pas d'homozygotes dans la famille (les formules auraient été trop longues à écrire si on avait explicité ce conditionnement).

Une fois calculé a,b,c,d,w, x,y,z, il faudra faire de même pour la famille B. Et après ce sera facile de calculer la probabilité pour leur enfant d'être homozygote.
Ancien ENS Cachan (maths) 1999--2003
Enseignant-Chercheur à l'Enseirb-Matmeca (Bordeaux INP) filière matmeca
Les opinions exprimées ci-dessus sont miennes et ne reflètent pas la position officielle de l'école dans laquelle j'enseigne.

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Message par rubiga » 12 avr. 2020 20:44

Bonjour matmeca_mcf1,

à vrai dire, c'est un cours de génétique universitaire qui utilise effectivement des raccourcies et non mathématique. On ne doit pas utiliser des formules mathématiques aussi complexes mais plutôt des calculs simples du style statistiques (de la logique).

Merci pour votre aide et votre temps.

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Message par matmeca_mcf1 » 12 avr. 2020 21:15

Je comprends, c'est normal de prendre des racourcis, sinon on passe une heure ou plus à faire le calcul.

Si on se permet de faire plein de racourcis et des approximations, j'aurais tendance à partir des probabilités sur les grand-parents, donc 1/49 d'être porteur hétérozygotes pour les grand-parents testés négatifs (en négligeant l'info sur leurs enfants dont l'impact est je l'espère faible). Puis s'en servir pour calculer les probabilités sur chaque parent (A1, A2, B1, B2). Je ne sais pas combien de raccourcis on peut se permettre. C'est un jugement de valeur qui demande de l'expérience sur le sujet (ou de faire le calcul exact sur un brouillon).

Que signifie "atteint" dans ce contexte? porteur hétérozygote ou malade homozygote? Et l'enfant de A1, B1 est bien soit non né, soit d'un âge inférieur à trois ans?

Comment avez-vous fait votre calcul?
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Message par rubiga » 14 avr. 2020 11:20

Bonjour matmeca_mcf1

atteint = homozygote malade
A1, B1 et A2, B2 ont d'office plus de 3 ans vu qu'ils attendent un enfant donc ils ne peuvent pas être homozygote.

voici le lien qui vous mène à une photo de ce que j'ai réalisé (il faut tenir en compte ce que j'ai mis en rouge) : https://photos.app.goo.gl/3UiY4ZFAWJFq75TLA

Un grand merci.

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Message par matmeca_mcf1 » 14 avr. 2020 20:28

Avec le calcul exact, j'obtiens comme probabilité pour A1 d'être hétéroygote 0.33603. J'obtiens 0.33636 avec un calcul utilisant les raccourcis.

J'ai confiance en ma capacité à faire des calculs de probabilité une fois les hypothèses mathématiques posées mais j'ai pu transposer incorrectement les informations données en hypothèses mathématiques (vu que mes connaissances en génétique datent du lycée).

A priori la seule différence entre la famille A et B, c'est que dans une famille c'est la mère qui est testé positif porteur hétérozygote et dans l'autre, c'est le père. La maladie est porté sur un des chromosomes 1à 22 (et non sur le chromosome X), sinon il n'y aurait pas d'homme porteur sain. Ai-je raison de considérer que les calculs seront les mêmes pour les familles A et B?

Pour le test, j'ai considéré que la probabilité qu'un test donne un résultat faux négatif sur un sujet positif est de 1/2. Et que la probabilité donne un résultat faux positif sur un sujet négatif est de 0.

Quoi qu'il en soit votre calcul me surprend. Prenons trois questions plus simples.

Prenons une personne adulte au hasard dans la population (prévalence de 1/25 comme dans l'énoncé). Cette personne est testée négative(même test que dans l'énoncé). Pouvez-vous calculer la probabilité que cette personne soit hétérozygote (faux négatif)?

Supposons que le père est connu comme porteur hétérozygote et que la mère est non porteur. Et supposons que leur enfant (connu comme non homozygote) est testé négatif (avec le test de l'énoncé). Pouvez-vous calculer la probabilité que l'enfant soit hétérozygote (faux négatif)?

Supposons que le père est connu comme porteur hétérozygote et que la mère est hétérozygote. Et supposons que leur enfant (connu comme non homozygote) est testé négatif (avec le test de l'énoncé). Pouvez-vous calculer la probabilité que l'enfant soit hétérozygote (faux négatif)?
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